วัคซีนมะเร็งก่อวินาศกรรมตัวเอง ช่องทางการโจมตีของภูมิคุ้มกันไปยังตำแหน่งที่ฉีด

สารทั่วไปที่ใช้ในวัคซีนมะเร็งหลายชนิดเพื่อกระตุ้นการโจมตีของภูมิคุ้มกันจะทรยศต่อสาเหตุโดยการอำนวยความสะดวกในการก่อตัวของทีเซลล์ที่บริเวณฉีดวัคซีน ซึ่งจากนั้นจะเรียกทีเซลล์เพิ่มขึ้นเพื่อช่วยในการรับรู้ภัยคุกคาม "วัคซีนกระตุ้นการผลิตทีเซลล์เพื่อโจมตีมะเร็งเป้าหมาย และมีทีเซลล์จำนวนมากในกระแสเลือดหลังการฉีดวัคซีน เราพบว่ามีเพียงไม่กี่ตัวเท่านั้นที่ไปถึงเนื้องอก ในขณะที่อีกจำนวนมากติดอยู่ที่ตำแหน่งฉีดวัคซีนหรือกลับเป็นสองเท่า ผู้เขียนอาวุโส Willem Overwijk, Ph.D., จาก MD Anderson's Department of Melanoma Medical Oncology กล่าว ผลลัพธ์: เนื้องอกส่วนใหญ่ไม่ได้รับบาดเจ็บ ในขณะที่การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปอาจทำให้เกิดรอยโรคบริเวณที่ฉีดได้ ทีมงานพบว่าตัวการสำคัญของความล้มเหลวนี้คือสารเสริมของ Freund (IFA) ที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งเป็นสารเสริมที่มีน้ำมันแร่ซึ่งรวมอยู่ในวัคซีนหลายชนิดเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน Overwijk กล่าวว่า "IFA ติดอยู่รอบ ๆ สถานที่ฉีดวัคซีนนานถึงสามเดือนพร้อมกับแอนติเจนที่ออกแบบมาเพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเนื้องอก "ทีเซลล์ยังคงโจมตีและหลั่งคีโมไคน์เพื่อเรียกกำลังเสริม แต่มันเป็นเป้าหมายที่สังหารไม่ได้ ทีเซลล์ไม่สามารถฆ่า น้ำมันแร่ ได้" ในที่สุดเซลล์ T จะตาย Overwijk กล่าวว่า "สถานที่ฉีดวัคซีนคล้ายกับการติดเชื้อไวรัสมากขึ้นเรื่อยๆ โดยมีเนื้อเยื่อและแอนติเจนที่เสียหายจำนวนมาก เปลี่ยนจาก IFA เป็นน้ำเกลือเสริมแบบย้อนกลับ Overwijk กล่าวว่า "การเปลี่ยนไปใช้สารเสริมที่ใช้น้ำเกลือในวัคซีนมะเร็งผิวหนังทำให้ผลกระทบของทีเซลล์ในหนูลดลง" โอเวอร์วิจค์กล่าว "การสะสมส่วนใหญ่ของทีเซลล์รวมตัวกันในเนื้องอก ทำให้พวกมันหดตัวลง โดยมีกิจกรรมทีเซลล์น้อยที่สุดที่บริเวณฉีดวัคซีน" Overwijk กล่าวว่าแอนติเจนของเปปไทด์มีอยู่สำหรับมะเร็งเกือบทุกชนิด น้ำเกลือเสริมอาจเปลี่ยนประสิทธิภาพของวัคซีนมะเร็งได้ การทดลองทางคลินิกของแนวคิดนี้คาดว่าจะเปิดในปลายปีนี้ นำโดย Craig Singluff Jr., MD, ศาสตราจารย์ด้านศัลยศาสตร์แห่ง University of Virginia Medical School และ Patrick Hwu, MD, ประธานแผนกมะเร็งผิวหนัง Melanoma Medical ของ MD Anderson Overwijk และเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่า การทดลองทางคลินิกวัคซีนต่อต้านมะเร็งหลายชนิดที่ได้รับการอนุมัติจากรัฐบาลกลางสหรัฐฯ 98 รายการ ล้มเหลวเกือบทั้งหมด ขณะที่การทดลองอีก 37 รายการเปิดดำเนินการโดยเปิดรับผู้ป่วย สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติวัคซีนรักษามะเร็งต่อมลูกหมากเพียง 1 ชนิดจากการทดลองทั้งหมด Overwijk กล่าวว่า "กลุ่มของเราและนักวิจัยอื่น ๆ พยายามปรับปรุงประสิทธิภาพของวัคซีนมะเร็งมานานหลายปี แต่ไม่เป็นผล "ผู้คนยังคงพยายามต่อไปเพราะระดับทีเซลล์ที่ล่อลวงเหล่านี้ในเลือด แต่ข้อมูลของเราชี้ให้เห็นว่าธรรมชาติของวัคซีนที่อิงตาม IFA อาจทำให้แทบเป็นไปไม่ได้เลยที่พวกเขาจะทำงานได้ดี" ในการทดลองและการทดลองทางคลินิกที่ผ่านมา แทบไม่มีการตรวจสอบเนื้องอกเพื่อหาหลักฐานการแทรกซึมของทีเซลล์ ในคนมักไม่สามารถผ่าตัดได้และไม่มีข้อบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องทำ "แต่นักวิจัยไม่กี่คนได้วิเคราะห์เนื้องอกของมนุษย์สำหรับการแทรกซึมของทีเซลล์ และพบสิ่งที่เราพบในการทดลองด้วยเมาส์ของเราเป็นส่วนใหญ่" เขากล่าว การศึกษาเกี่ยวกับเมาส์เผยให้เห็นการก่อวินาศกรรมของวัคซีน ทีมศึกษาชะตากรรมของทีเซลล์ CD8-positive ที่จำเพาะต่อมะเร็งผิวหนังหลังการฉีดวัคซีนด้วยเปปไทด์ gp100 ที่มีและไม่มี IFA วัคซีนทั้งสองชนิดเพิ่มระดับของทีเซลล์ที่ต้องการในเลือด แต่ด้วย IFA ทำให้ทีเซลล์ลดลงจนเกือบตรวจไม่พบหลังจากผ่านไปสามสัปดาห์ และไม่สามารถฟื้นตัวได้แม้จะใช้บูสเตอร์ที่อิงกับไวรัสที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรม IFA ที่ขาดวัคซีนได้ผลิตทีเซลล์ในปริมาณสูงสุดที่ใกล้เคียงกัน ซึ่งเป็นการตอบสนองที่คงอยู่เมื่อเวลาผ่านไป ทีมวิจัยติดแท็กทีเซลล์แบบเรืองแสงในแบบจำลองเมาส์เพื่อดูว่าพวกมันไปที่ไหน * หนูที่ไม่มี IFA มีเซลล์ T จำนวนมากสว่างขึ้นในเนื้องอกของพวกมันโดยมีน้อยที่ตำแหน่งการฉีดวัคซีน * ทีเซลล์สร้างขึ้นที่บริเวณที่ฉีดในหนูที่ได้รับวัคซีนจาก IFA โดยมีเนื้องอกให้เห็นเพียงเล็กน้อย ระยะเวลาการตอบสนองได้รับการทดสอบใน gp100/IFA และวัคซีน IFA ควบคุม การรวมกันของแอนติเจน/IFA รวมตัวกันและคงอยู่ ณ ตำแหน่งการฉีดวัคซีน ซึ่งยังคงสามารถกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของทีเซลล์ที่ฉีดเข้าไปได้ 96 วันหลังการฉีดวัคซีน ชุดการทดลองที่แยกจากกันแสดงให้เห็นว่าทีเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วยแอนติเจน/IFA ถูกบังคับให้ฆ่าตัวตายที่บริเวณที่ฉีดวัคซีนโดยโปรตีนหลายชนิดที่กระตุ้นการฆ่าตัวตายของเซลล์ ลดคลังวัคซีนบริเวณที่ฉีด Overwijk และเพื่อนร่วมงานสรุปได้ว่าคำตอบที่เป็นไปได้สำหรับปัญหานี้คือการลดขนาดและความคงอยู่ของ "คลัง" วัคซีนที่บริเวณที่ฉีด พวกเขาทดสอบวัคซีนที่ใช้น้ำเกลือแทน IFA และพบว่าแอนติเจนถูกกำจัดได้เร็วกว่า แต่ไม่ได้กระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ที่ต้องการ การรวมกันของสามโมเลกุลกระตุ้น (โคแว็กซ์) ถูกเติมลงในวัคซีนน้ำเกลือ/เปปไทด์ ทำให้เกิดการตอบสนองของทีเซลล์ที่แข็งแกร่ง วัคซีน IFA/เปปไทด์สร้างการตอบสนองของทีเซลล์ที่แข็งแกร่ง แต่ยังรุนแรงกว่าการฆ่าตัวตายของทีเซลล์หลังจุดสูงสุดด้วย การเปรียบเทียบระหว่างน้ำเกลือ/เปปไทด์/โคแว็กซ์กับ IFA/เปปไทด์/โคแว็กซ์แสดงให้เห็นว่ารูปแบบน้ำเกลือทำให้ทีเซลล์เป็นที่อยู่ของเนื้องอกและทำลายพวกมัน ในขณะที่เวอร์ชัน IFA เน้นทีเซลล์ที่ตำแหน่งการฉีดวัคซีน ฆ่าเนื้อเยื่อปกติและกระตุ้นคีโมไคน์ที่ ทีเซลล์เสียหายและตาย Overwijk กล่าวว่า "สถานที่ฉีดวัคซีนตาม IFA มีความสำคัญเหนือกว่าไซต์เนื้องอกสำหรับการรับรู้และการสะสมของ T เซลล์ การผลิตเคโมไคน์ และการทำลายเนื้อเยื่อ" Overwijk กล่าว "มันเป็นข้อบกพร่องทางวิศวกรรมของวัคซีนเหล่านั้นซึ่งเราไม่เห็นคุณค่าจนถึงตอนนี้ โชคดีที่ผลลัพธ์ของเรายังแนะนำโดยตรงถึงวิธีการออกแบบวัคซีนสูตรใหม่ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็ง"